“老糊涂”的发病机理,目前还是“糊涂账”

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  用“峰回路转”和“另辟蹊径”来形容近一段时期我就困惑的阿尔茨海默病(AD,又叫老年痴呆症)再大概不过——

  一款正在研发的新药Aducanumab,曾敲定在AD临床试验上失败,日前经过数据再评估后,又认为部分数据才能证明药物有效。这俩峰回路转,使其眼前 的假说否是了希望。

  11月2日,国家药品监督管理局有条件批准了甘露特钠胶囊(商品名“九期一”,代号GV—971)上市注册申请,用于轻度至中度AD,改善患者认知功能。这俩AD新药的研发被认为另辟蹊径、颠覆性揭示了靶向脑肠轴的抗AD发病全新机制。

  被民间俗称为“老糊涂”的AD,为哪此在机理上也令人糊涂?目前的假说为哪此摇摆不定?治疗AD的研究方向究竟在哪里?11月4日,科技日报记者连线采访了神经科学家、中国科学院院士张旭。

  在问题层面谈机理 容易“胡子眉毛一把抓”

  痴呆症是临床表现,它眼前 的意味着却才能多种多样。“β淀粉蛋白的沉积、缺血可能性遗传等都可能性造成神经元的损伤,最终诱发痴呆症的发生。”张旭说,但很可能性它们眼前 的机理不必相同。

  这就好比否是咳嗽多痰、流鼻涕,否是细菌引起,否是病毒引起,而有的可能性是过敏。

  有资料显示,AD是痴呆症的这俩,针对AD如保发病现在主要发生这俩假说:淀粉蛋白级联假说、APOE4假说和Tau蛋白假说。

  淀粉蛋白级联假说,由英国伦敦大人学院的约翰·哈迪(John Hardy)提出,他认为该疾病起事先 现在要是刚开始脑内β淀粉蛋白的形成,而神经缠绕、神经元细胞死亡、记忆力衰退以及痴呆症否是淀粉蛋白对脑内破坏引起的二级事件。这俩假说认为β淀粉蛋白是病因。

  近20—100年来,以针对β淀粉蛋白为靶标的AD治疗研究都以失败告终,礼来、默克、辉瑞等否是这俩领域折戟。研究发现,AD患者的神经系统中随便说说发生多种错误折叠蛋白,进而构成不可溶的聚合物。但巨资的临床研究给出的结果是,以消除β淀粉蛋白为目标的实验药物组与安慰剂组这麼 显著差异。让.我都都 事先 刚现在要是刚开始怀疑,消除哪此蛋白才能恢复认知。另这俩可能性是,β淀粉蛋白否是诱因要是我结果。

  “目前,β淀粉蛋白的沉积是临床上诊断AD的唯一标志,但临床上也发生β淀粉蛋白有沉积,却不发生神经退行等症状的情形。”张旭表示,β淀粉蛋白是因还是果的问题,目前并这麼 定论。

  第二种假说与另另还还有一个名为APOE4的基因相关,假说提出者发现携带APOE4基因可能性大大增加AD风险,携带另另还还有一个基因拷贝会使风险提高4倍,而携带另另还还有一个基因拷贝可能性使风险提高12倍。这俩基因的高表达会影响脑内血糖的正常摄取,长期营养摄取严重不足可能性引起患病。

  “缺血可能性是痴呆症的另这俩诱因,即血管性痴呆症,它与β淀粉蛋白可能性这麼 直接关系。”张旭说,“这启示让.我都都 ,在临床问题上,应通过进一步诊断,对有痴呆症表现的患者加以区分。”

  第这俩Tau蛋白(微管相关蛋白)假说发现,Tau蛋白的过度磷酸化会意味着神经元内缠结的形成,致使微管脱落并影响神经递质以及一点物质在神经元内的运输,进而意味着突触退化、神经元的死亡。

  以往研究证明Tau蛋白的过度磷酸化最早使得大脑的海马区受累。张旭告诉记者:“在临床诊断过程中,Tau蛋白的量才能用于对海马表表皮层的影响作为参考指标,用于辅助诊断AD的特征,为治疗给出相对细分的参考。”

  将所有关于痴呆症和AD的假说统一到另另还还有一个比较范畴,容易“胡子眉毛一把抓”,它们不必是非此即彼的关系,要是我试图不必同的强度回答同另另还还有一个问题。“AD要是我痴呆症中的这俩,它作为代表性疾病,对其病因的研究老是在进行,通过分析统统细节试图还原这俩病的系统机理,但目前并这麼 找到答案。”张旭说,神经退行性疾病的问题范围很广泛,也很可能性最终发现不必是同另另还还有一个病因。

  神经退行性疾病研究 仍发生“盲人摸象”阶段

  对于大脑中老是老是出现的神经退行性疾病研究,目前似乎正发生碎片化的“盲人摸象”阶段。有这麼 可能性从纷繁的细节中跳脱出来,找到提纲挈领的强度呢?

  所谓当局者迷、旁观者清。科学家事先 刚现在要是刚开始关注痴呆之外的病理问题,有研究显示,AD患者的脑内发生异常高水平的炎性因子及其相关免疫炎性的标志物。这打开了免疫科学与脑科学之间的通道。

  尽管目前仍不清楚炎性因子是可能性有了AD的病症事先 机体的防卫,还是AD的起因,但才能尝试清除炎性因子,看否是能改善认知功能。

  “在长期的临床实践中,不少药物被逐步发现才能通过对免疫系统产生影响进而延缓病症。”张旭说。

  据GV-971创造发明人人、中国科学院上海药物研究所耿美玉教授此前介绍,GV-971抗AD作用机制独特,除了抑制β淀粉样蛋白之外,还才能通过调控肠道菌群降低脑内炎症反应。该制剂才能靶向AD发病的多个环节,多靶点一同发力,既能针对重点才能兼顾大局。

  可见,随便说说对于AD发病的机理仍不选择,但这麼 清晰的一点是,对付AD的妙药否是“单程序运行运行”,要是我“多面手”。

  “近些年,已有研究从理论上证明GV-971对体内产生效果的机理,但整个机理仍还要进一步研究,还这麼 画出另另还还有一个完美的‘联络图’。”张旭表示,但这俩药物的获批以及今后的临床应用,将为后续开展更大规模的临床研究给出无限的可能性和广阔的研究方向。

  解密繁杂脑疾病 人类的研究只前进了一小步

  拆解还是整合?分割开研究还是系统性研究?生物医学领域的研究思路老是在其间摇摆。对于大脑的研究、神经系统疾病的机理解析,哪种思路又会更大概呢?

  纵观AD的应对思路,从一无所知到抓到仅有的选择性“标志物”,人类的研究前进了一小步,老是等待歌曲在分割的研究阶段,目前仍还要有进一步的研究关注在寻找更新的有选择性的标志物上。

  而下一阶段,更大的收获或许会老是老是出现在系统性研究阶段。“GV-971的老是老是出现,为有有助于于基础研究提供了另另还还有一个方向和手段。”张旭说,它所作用的或许是神经退行性疾病的主要作用通路,它带来的启示在于代谢系统、免疫系统均可能性通过脑肠轴的作用对大脑产生影响,而具体全版的机制仍需进一步探索。

  “在具体临床实施上,让.我都都 也注意到,对于AD的研究应该从临床的源头进行细分,在细分数据的基础上,要是我再进行基础研究的进一步探索。”张旭说,非要将患者的病因进行细分,才能解答病理过程与正常的衰老过程有哪此区别等问题。即将启动的中国脑计划也将推进此类公共卫生领域的大规模、多中心的调查研究,从源头细分,将为解密繁杂脑疾病机理打下更加有指向性、更加牢固的理论基础。(记者 张佳星)

[ 责编:赵宇豪 ]

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